几年前，我偶然发现了 Leash Bio 的 Substack，并为之着迷。无论是他们的 Kaggle 竞赛，该竞赛表明不，我们真的还没有解决蛋白质-配体结合问题，还是他们疯狂的发现——知道一个分子的作者也许就能预测它有多好。他们的 substack——或者至少是 Owl Posting 的1 深度剖析——应该成为任何尝试用 AI 做化学的科学家的必读材料。
因此，我非常兴奋终于能够与 Leash Bio 的 Ian Quigley 坐下来交流，汲取他的智慧。Leash 专注于 DNA 编码库（即“DEL”），这是一种收集蛋白质与小分子之间极高通量相互作用数据的方法。2 在我发现 Leash 之前，我从 DEL 用户那里听到的只有恐怖故事。然而，Ian 和他的朋友们不知怎么找到了驯服这头野兽的方法，提取出干净且可重复的数据，非常适合大规模建模。不剧透太多，答案归结为认知严谨性，以及一种令人难以置信的信念：你必须去做这件事。
更精彩的是！在本集接近尾声时，Ian 透露了在我们录制时他的团队正在尝试的东西：一个让智能体进行可验证科学推理的 AI 游乐场。他们发现过去几年收集的数据可以提供数万个“实验室在环”模拟，这正是智能体进行科学强化学习所需要的。两个月后，它已经成熟为 Minos，今天他们发布了完整的预印本、博客和开放数据集。我们将在几天内发布一期闪电播客，带来更新。敬请关注！
我们和 Ian 聊得非常开心，这可能是我们迄今为止最有趣的几期节目之一。无论是完全不懂化学的新手，还是 AI x Bio 领域的专家，我们相信你都能从中有所收获。
享受吧！
我们涵盖了：
为什么 DEL 会让每个接触它的人受到创伤，以及 Leash 如何给每个分子加上几十个条形码，以捕获那些结合 DNA 而非药物的蛋白质。
Ian 的规则：生物学只能通过两种方式扩展：拍照和测序 DNA。
Kaggle 竞赛：来自一个地下室的大约 40 亿次测量，约 2,000 支队伍，在一个未见过的化学库上无人能超越随机水平。以及为什么 Leash 私下担心共折叠会让它们变得过时。Clever Hans在ChEMBL中：模型可以从分子结构猜出分子的化学家，而“是谁做的”对活性的预测能力与结构差不多。Hermes，仅用 Leash 自己的数据训练，在公开基准上与Boltz并驾齐驱。再加上 Boltz 已经在 PDB 中见过的 BRD4 分子。打破口袋：在发现 Hermes 记住的是蛋白质的“绰号”而非结合位点之后，大规模工程化蛋白质突变体。Lumacaftor类命中物作为错误折叠蛋白质的意外检测器。
智能体沙盒：用平实英语推理 SAR 的 LLM，在 100 的预算内从 650 万个分子中寻找最佳结合物。
Recursion黑帮，以及为什么它的校友公司都彼此押韵。
Kosuri 悖论：如果你能收集数据，为什么还需要模型？在一个炎症项目上，从 DEL 命中到良好的小鼠 PKPD 用了六个月，以及在细胞因子靶点上支持小分子药而非抗体的理由。
是什么阻止了一个资金更充足的实验室在规模上超越它们，以及 Ian 凭命令式愿望想要的大规模并行纯化。
互联网上毫无疑问最好的生物博主。
一如既往，这里的秘诀是将你的问题映射到一个组合库，并使用下一代测序进行读出。我们在播客中深入讨论了这一点！