2026年10月16日
Pooja Rao，研究科学家；Petar Sirkovic，软件工程师；Annalisa Pawlosky，研究科学家，Google
我们正在将 AI 智能体带到 Google Research 的湿实验室工作台上，以探索复杂的生物学图景。通过将智能体建立在物理实验室机器人之上，我们可以运行快速的闭环分子设计循环，让智能体学会如何学习，最终发现针对癌症靶点的个位数纳摩尔级蛋白质结合剂。
前沿 AI 系统有潜力通过智能地探索庞大的组合搜索空间（例如，单个 100 个氨基酸的蛋白质至少涵盖 20100 种可能的序列）来变革生物学研究和药物发现，这需要动态的多候选探索。我们的长期研究愿景是，AI 智能体不仅能够构思和分析，还能运行实验室实验来检验其假设、从结果中学习并自我改进以解决复杂问题——所有这些都由人类科学能动性驱动。
实现这一愿景需要解决两个相互交织的挑战：首先，前沿模型仍然无法可靠地对三维几何和物理状态进行推理——这在湿实验室中移动试剂、追踪体积并执行分子生物学方案的专用液体处理机器人的自动化中构成了问题。其次，尽管智能体式假设生成和计算机模拟设计正在迅速发展，需要反复的真实世界反馈循环来验证提案并探索庞大的搜索空间，但真实世界的湿实验室实验却未能跟上步伐，使得实验读数比以往任何时候都更像是瓶颈。
在这篇文章中，我们分享三个研究项目，重点介绍我们在弥合计算机模拟 AI 探索与真实世界湿实验室实验之间差距方面取得的进展：
首先，我们介绍发现实验室验证基础设施（VERID）框架，以弥合 AI 智能体的高层推理与湿实验室复杂且易出错的物理现实之间的差距。它是实验室工作单元的语义数字孪生，即一个实时、有状态的 3D 体积实体树，追踪从机械臂几何结构到单个孔体积、试剂身份和移液器吸头库存的一切。
命令的安全性取决于实时物理上下文以及代码。智能体可以生成语法上有效但在物理上不可能（例如，将 8 通道移液器降入过短的窄槽中）、在物流上无效（例如，从已耗尽的孔中吸取），或因未建模的流体效应而在科学上存在缺陷的代码。
通过 VERID，AI 智能体在液体处理机器人上规划、模拟并执行液体处理方案，结合同步多摄像头视图与实时状态追踪，跨循环优化实验。
VERID 构建于开源 PyLabRobot 框架之上，提供四项核心能力：
在我们的报告中，我们通过案例研究展示了这些能力的实际应用。首先，同步的视频和执行轨迹捕捉到了因分配过于靠近孔底而导致的不均匀染料分层，使智能体能够改进其混合策略。在同一轮实验中，持久的数字孪生状态使智能体能够在运行中途从读板机故障中恢复，而无需重新移液。其次，当模拟器拒绝了一个物理上无法放入狭窄槽中的8通道吸液时，智能体即时重新规划，并设计了一个有针对性的析因诊断，分离出由残留吸头壁携带引起的细微偏差，而仅靠重复实验会错过这一点。最后，在一个闭环自我对弈实验中，智能体迭代设计和运行机器人实验，从俯视相机图像中重建盲法染料混合物，识别出自身在多次运行中的光学和流体伪影，将准确度提高了五倍以上。
可重复的执行和完整的轨迹日志——捕获停留时间、蒸发和板布局等程序变量——为智能体最终能够在多轮并行探索和优化众多候选方案时，将生物信号与实验噪声分离奠定了基础。
智能体需要真实的实验读数来完善其假设，因为计算模型无法捕捉湿实验室反应中发生的全貌，也无法替代实证验证。在“适配体作为实验室在环智能体分子发现的沙盒”中，我们使用结合蛋白质的DNA适配体，在3个设计-测试-迭代周期内，与AI智能体闭环原型化实验室。适配体发现是临床生物标志物发现研究中常见的一类实验。一个完整的适配体设计-测试-分析周期仅需7-10天，因为DNA可以在混合文库中化学合成，并通过测序直接读取。在每一轮中，智能体设计候选序列，这些序列在磁珠上针对目标蛋白质进行筛选以分离功能性结合物，然后测序以返回丰富的定量数据用于下一周期。
智能体在闭环中迭代设计、合成、选择和测序适配体。
在两个难度不同的蛋白质靶标（肌红蛋白和α-凝血酶）上进行了三轮实验，AI驱动的理性设计和从头设计提高了确认的靶向命中率，如下图所示（肌红蛋白和α-凝血酶分别达到33.5%和42.1%），尽管每个靶标都需要识别并克服不同的湿实验室故障模式。
对于α-凝血酶，第1轮产生了0%的结合物，因为固定的引物突出端破坏了48%序列的折叠；一旦智能体在第2轮引入夹板侧翼茎并在第3轮多样化，命中率攀升至26.0%，然后在98.5%特异性下达到42.1%。
在肌红蛋白上，由于智能体在第二轮中优先考虑原始结合亲和力，它们大量富集了G-四链体基序（占设计的63%）。虽然原始下拉结合增加，但湿实验数据显示，这些G-四链体大多是非特异性的“粘性”结合物，会附着在脱靶蛋白和裸磁珠上，导致靶标特异性（从75.0%降至19.1%）和真实的、经磁珠校正后的命中率（从10.2%降至3.7%）均大幅下降。从第二轮读数中识别出这一假象后，智能体自主修订了第三轮的设计规则，限制混杂基序，减去磁珠结合物，并转向非G4结构支架，以恢复特异性（72.4%），并使靶向命中率激增九倍（33.5%）。
在三轮中，智能体从湿实验读数中学习，以恢复靶标特异性并提高在肌红蛋白（左）和α-凝血酶（右）上经确认的从头命中率。
在论文中，我们还研究了智能体如何像科学家一样推理，分析数据并提出对湿实验方案的调整建议，但有时也会以非典型方式思考，探索结构生物学家可能不会探索的序列空间。
为蛋白质闭合循环更为复杂。与化学合成的适配体不同，蛋白质必须通过生物方式表达，因此每个循环都增加了细胞或无细胞选择、表达和折叠步骤。再加上更大的序列空间，这在计算和湿实验两方面都造成了瓶颈。
在“智能体引导的表位切除实现经济的从头结合物设计”中，我们将工作流程应用于成纤维细胞活化蛋白α（FAP），这是一种在实体瘤中过表达的大型、具有挑战性的受体。仅经过几次实验运行，最佳设计就产生了具有个位数纳摩尔亲和力的结合物，这种紧密的、类药物结合水平通常只有经过大量实验室优化轮次才能实现。
外科手术式表位切除将结构预测加速8.6倍（左），使人类-智能体混合流程将计算机模拟命中率几乎翻倍（右上），并在湿实验室中发现个位数纳摩尔的FAP结合物（右下）。
在计算上，从头结合物设计需要生成候选主链、设计适配它们的序列，并重新折叠所得复合物以预测结合。最后的重新折叠步骤消耗了绝大多数GPU计算量，因为它随靶标长度呈二次方扩展。通过在折叠过程中以外科手术方式仅切除局部结合口袋，我们的流程将每个周期加速了八倍以上，且不损失结构准确性。这将关于结合位置以及包含多少周围结构的决策转变为LLM智能体擅长优化的战术杠杆。
在同等计算量的正面比较中，人类-智能体协作——由科学家设定高层策略，智能体驱动战术执行——将单独工作的科学家的计算机模拟命中率几乎翻倍，同时在更广泛的靶标位点范围内发现了命中。为了将湿实验室筛选与我们的计算流程同步扩展，我们将酵母表面展示与荧光激活细胞分选（FACS）投入运行，这一工作流程使我们能够通过荧光并行筛选大型工程蛋白变体文库。
我们的下一步是将这些线索编织在一起，将 VERID 完全可追溯的自动化与蛋白质发现的闭环学习相结合，使智能体能够在湿实验室中直接探索复杂、崎岖的生物搜索空间。
根据谷歌的前沿安全框架和我们的生物韧性方法，我们在工作流程的计算和湿实验室两方面都建立了保障措施：
随着 AI 智能体承担更多的设计-测试循环，新的安全性和可靠性挑战随之出现。迈向自主湿实验室需要通过人类能动性和监督的机会来解决这些开放性问题：确保智能体优化真正的目标结合而非意外的实验捷径，验证多步骤湿实验室协议，并持续监控智能体的推理和执行轨迹。
从将智能体置于物理实验室机器人中，到运行快速的闭环适配体循环，让智能体学习探索序列空间，再到发现个位数纳摩尔的蛋白质结合剂，这些努力构成了生命科学中人类指导的自主发现的基石。我们对这一进展感到兴奋，并期待分享接下来的成果。
这项研究由 Annalisa Pawlosky 领导，Pooja Rao 和 Petar Sirkovic 共同参与。我们要感谢支持这项工作的基础论文的共同作者和合作者：Zach Cutts、John Coller、Rachel Chen、Mathias Bellaiche、Hua Tang、Ryder Easterlin 和 Dina Zverinski（适配体发现）；Jun Kim、Artiom Myaskovsky、Oscar Donosa、Jamie Rogers 和 Lawrence Chan（蛋白质设计）；以及 Yves Delley、John Coller、Zach Cutts、Alexander Daryin、Mathias Bellaiche、Jun Kim、Oscar Donosa、Srinidhi Seshadri、Tanner Clary 和 Sandy Klemm，还有 Xinyi Deng、Sanath Ramachandran 和 Jiawu Bi 提供的额外技术和实验贡献（VERID 自动化）。
我们深深感谢 Reuven Sayag、Avinatan Hassidim、Ronit Levavi Morad、Yossi Matias 和 James Manyika 的领导指导，以及 Matthias Heiler、Burak Gokturk、Bill Jia 和 Pushmeet Kohli 在整个研究过程中的支持。我们还感谢 Shekoofeh Azizi、Andrew Carroll、Philip Q. Nelson、Yishay Mansour、Dan Popovici 和 Riccardo Pisoni 的审阅和深刻反馈，Amanie Brik 对整体努力的贡献，以及 Udi Graff 为本文提供的视觉设计和图形。