预测人类基因组中每一个可能的单字母 DNA 变异的分子层面影响，将如何帮助加速我们对生物学的理解。
今天，我们推出 AlphaGenome Atlas：这是一个平台（详见我们的论文），包含对人类基因组中 90 亿个单核苷酸变异（即所有可能的单字母改变）影响的预测。它是迄今最全面的基因突变如何影响分子生物学的目录，并通过一个直观、可免费使用的网站门户向学术研究开放。
DNA 是生命的语言。掌握这门语言是一项重大挑战，有望改变我们理解生物学和治疗疾病的能力。但进展一直受限于一个根本性问题：如何解读基因变异在分子层面如何影响生物学。人类基因组中大约有 90 亿种可能的单字母突变，逐一在实验室里测试几乎是不可能的。
Google DeepMind 已经凭借 AlphaGenome 在这一挑战上取得了进展，这是一个能预测基因变异如何影响生物过程的人工智能（AI）模型。AlphaGenome 有助于分析特定变异，并已在研究中得到广泛应用，但我们希望向研究人员展示整个基因组范围内变异的全景图。
通过大规模预先计算 AlphaGenome 的预测结果，我们创建了一个易于获取的资源，大大拓展了该模型的应用范围。正如地图集（atlas）是一系列地图的集合，把海拔和位置等地貌特征联系在一起，AlphaGenome Atlas 绘制出了整个基因组中 DNA 变异的分子效应。
为了帮助科学家快速找出影响最大的基因改变，我们还发布了 AlphaGenome 变异影响（AlphaGenome Variant Impact，AVI）评分。AVI 结合了 AlphaGenome 和 AlphaMissense（我们用于预测改变蛋白质的 DNA 变异所产生影响的模型）的优势，把两个模型的预测浓缩为一个数字。现在，研究人员可以快速对变异排序，同时解读其分子效应。
我们信任的外部合作者已经使用 AlphaGenome Atlas，在尚未解决的罕见病研究中识别并通过实验验证了关键变异，并找到了与常见性状相关的罕见变异。
AlphaGenome Atlas 现已上线，可通过直观的网站门户、我们的 AlphaGenome API 使用，也可作为 Google Antigravity 中的一项技能使用。
AlphaGenome Atlas
AlphaGenome Atlas 是一个规模高达 1 PB 的数据集，比 AlphaFold 数据库大 30 多倍。2022 年我们扩充 AlphaFold 数据库时，将可用的 3D 结构信息从约 19 万个实验测定的结构，增加到 2 亿多个结构预测，几乎涵盖了科学界已知的所有已编目蛋白质。该数据库提供了一个无需编程经验的研究人员也能使用的门户，具有直观的可视化功能，使大规模蛋白质结构分析更加容易。它很快成为推动生命科学各领域发现的关键资源，并继续在无数领域加速研究人员的重要工作。
在构建 AlphaGenome Atlas 的过程中，我们同样希望让预测结果更容易获取，并为科学家提供一种直观的方式来探索海量数据集。
AlphaGenome Atlas 提供了几项相互关联的强大资源，让研究人员能够将变异直接与它们所破坏的功能性 DNA 序列联系起来。
- 分子效应预测 Atlas 为每个变异提供了数千项分子效应预测，涵盖基因调控的多个重要方面，涉及数百种人类和小鼠的细胞类型与组织。这是其他资源的起点。
- AVI 评分 用一个数字描述每个基因变异的影响。
- AVI 特征归因 每个 AVI 评分还关联着驱动它的不同生物学特征，例如 AlphaGenome 预测的基因调控各方面，或 AlphaMissense 给出的蛋白质影响评分。
- DNA 序列基序 一个包含 2,500 多种重复出现的 DNA 序列（基因组的“词汇”）及其位置的综合集合。
这些资源共同支持研究人员完成各类遗传学研究任务，从快速变异排序到深入探究变异功能。
广泛的社区协作指引了 AlphaGenome Atlas 的设计。AVI 评分帮助研究人员根据潜在影响快速为变异打分和排序。关键在于，它既适用于编码区（基因组中编码蛋白质的 2%），也适用于非编码区（其余的 98%），后者负责协调基因活动，并容纳了大多数与性状相关的变异。
我们的测试表明，AVI 评分在众多变异致病性和罕见病基准测试中表现为同类最佳。为了帮助解读这些评分，我们还计算了 AVI 特征归因，用以突出显示预测中每个变异最严重破坏了哪些分子过程，例如 RNA 剪接或基因表达。
AlphaGenome Atlas 概览。(1) 针对 90 多亿个单核苷酸变异，在全基因组范围内生成预先计算的效应。(2) 据此为每个变异推导出等位基因分辨率的 AlphaGenome 变异影响（AVI）评分。为便于解读变异，AlphaGenome Atlas 随后将 AVI 评分分解为可加性的特征贡献，分属染色质可及性、剪接和保守性等可解释的类别。(3) 预先计算的变异效应、AVI 评分和 AVI 特征归因相互关联，并与全基因组范围的从头基序汇编结合在一起，从而能够以高分辨率洞察变异功能的机制。
现实世界的影响：从罕见病到群体遗传学和分子生物学
AlphaGenome Atlas 提供了基因组的高分辨率全局视图。这些大规模预测在应用于有针对性的研究问题时最为有用。通过把这些数据转化为可付诸行动的生物学洞见，我们的学术合作伙伴已经在发掘基因变异与疾病之间的联系。
理解尚未解决的罕见病。理解罕见病的一大难题，是要在成千上万个候选变异中找出少数致病变异，这项任务十分艰巨。我们与 GREGoR Consortium 合作，研究人员应用 AVI 评分，为尚未解决的罕见病研究优先筛选这些大海捞针式的基因变异。Broad Institute 的 Laura Covill 和 Anne O’Donnell-Luria 及其同事使用 AVI 评分，对此前研究中被忽略的、导致罕见病的变异进行优先排序，团队发现了一个影响名为 DNM1 的基因的变异，该基因与癫痫性脑病密切相关。
关键在于，AVI 评分背后的 AlphaGenome 预测准确显示了该变异如何发挥作用：它产生了一个错误的剪接位点（细胞遗传指令中的一处错误），导致所生成的蛋白质异常延长。实验筛选验证了这一研究预测，并发现了附近具有相似效应的变异，表明 Atlas 是理解有影响的基因组变异的有力工具。
绘制与蛋白质水平和复杂性状相关的罕见变异图谱。在个别罕见病研究之外，AlphaGenome Atlas 还有助于揭示普通人群中常见性状的遗传结构。要找出哪些罕见的非编码变异与特定性状或疾病相关，向来极为困难，因为数量庞大的无害遗传改变会产生统计上的“背景噪声”。
为了测试 AlphaGenome Atlas 如何提高我们发现影响人类性状的非编码变异的能力，英国埃克塞特大学（University of Exeter）的 Medical Research Council 研究员 Gareth Hawkes 将 AlphaGenome Atlas 应用于 54,000 多名 UK Biobank 参与者的全基因组数据，使这些难以捉摸的信号变得更加明显。通过根据预测的分子效应对罕见变异分组，Hawkes 多发现了 22% 的非编码遗传关联，否则这些关联会淹没在统计噪声中而无法检测到。这使 Hawkes 得以锁定驱动人体循环系统中关键蛋白质丰度的特定调控变异，其中包括 PLA2G7（与衰老有关）和 EGLN1（一种重要的细胞氧传感器）。
Hawkes 进一步推进这一方法，利用 AlphaGenome Atlas 研究 UK Biobank 中数亿个非编码变异可能如何与体重指数相关联。他聚焦于 Atlas 预测影响最大的 1% 非编码变异，识别出 19 个基因组区域，这有助于为这一性状下一阶段的针对性研究指明方向。
识别基因组的调控“词汇”。Atlas 还可以用来找出：对不同基因、在不同细胞类型中，哪些反复出现的短序列（即基序，motif）在驱动不同的分子过程。这些基序能提供关键线索，例如定位转录因子（一类开启或关闭基因的蛋白质）的结合位点，并为非编码变异提供更多解读。Stowers Institute for Medical Research 的 Julia Zeitlinger 和 Melanie Weilert 就利用这一资源，对转录因子进行了分类：哪些只影响 DNA 的可及性，哪些还能开启和关闭基因。
加速基因组学发现
借助 AlphaGenome Atlas，我们正在构建新的信息层，帮助人们进一步理解人类遗传密码。我们希望它能成为科学家手中的宝贵资源，但也将其视为一个基线，而非终点。随着 AlphaGenome 等 AI 模型不断进步，我们绘制的整个人类基因组图谱也将越来越全面、越来越精确。
AlphaGenome Atlas 本身就很强大，同时它也是我们迈向愿景的一步：为生物学家提供广泛而统一的解决方案。它的资源可以集成到我们更广泛的智能体系统中，例如 Google Antigravity，帮助增强端到端的科研工作流。
同样重要的是，让 AlphaGenome Atlas 的科学知识得到广泛使用。因此，从今天起，我们通过我们的网站开放其非商业用途，商业用途也将很快在 Google Cloud 上提供。（AlphaGenome 基础模型已在 GitHub 上开放学术使用，也可通过 AlphaGenome API 使用，并已通过 Cloud 上的 Model Garden 提供商业使用。）
这些工具合在一起，将帮助研究人员和产业合作伙伴加快生物学发现的步伐：寻找新的治疗靶点，更好地理解遗传疾病，并推动下一波有针对性的实验验证。
致谢
我们感谢以下机构的研究合作伙伴：University of Exeter、Broad Institute、Boston Children’s Hospital、Stowers Institute for Medical Research、Harvard University、Memorial Sloan Kettering Cancer Center、Massachusetts General Hospital 基因组医学中心，以及 University of Kansas Medical Center。
这项工作得益于以下人员的贡献：Jun Cheng, Kyle R. Taylor, Lauren Nicolaisen, Joshua Pan, Clare Bycroft, Matteo Perino, Tom Ward, Raina W. Thomas, Natasha Latysheva, Gareth Hawkes, Laura E. Covill, Melanie Weilert, Maile J. Hirschmann, Xi Dawn Chen, Robin N Beaumont, V Kartik Chundru, Michael N Weedon, Simon Bourdareau, Hoyin Chu, Dhavi Hariharan, Thais Kagohara, Lucas Tenório, Yosuke Ushigome, Amanda Stafford, Courtney A. Shearer, Barbara Ikica, Ada Fang, Mouad Naciri, Victoria Johnston, Richard Green, Elisa Lai Hong Wong, Vincent Dutordoir, Anne Mottram, Adam Gayoso, Eirini Arvaniti, Guido Novati, Heidi L. Rehm, Fei Chen, Caleb A. Lareau, Caroline F Wright, Anne O'Donnell-Luria, Julia Zeitlinger, Pushmeet Kohli, Žiga Avsec。
我们还要感谢提供技术支持和反馈的团队成员与合作者，包括 Kathryn Tunyasuvunakool, Alexander Karollus, Risha Patel, Francesca Pietra, Alisha Eastep, Doga Fadillioglu, Charlie Taylor, Raphael Aboyeji, Uchechi Okereke, Gemma Gibbs, Olufemi Duduyemi, Juan Mateos-Garcia, Mariana Felix, Sahar Abdulrahman, Antonia Mould, Rachael Tremlett, Chang Yun, Salil Deshpande, Anshul Kundaje, Samantha Bryen, Greg Findlay, Phoebe Dace, Kinga Bujakowska, Emma Sherrill, Aubrie Soucy Verran, Boxun Zhao, Tim Yu, Francesca Pietra, Brendah Namugamba, Cassie Gray, Daniel MacArthur, Lingyi Wang, Marc Mansour, Mohamad Hajjari, Mounica Vallurupalli, Philip Montgomery, Phoebe Dace, Roisin Sullivan, Sam Bryen, Teresa Niccoli,
最后，我们要感谢 Evie Gray, Adriana Fernandez Lara, Alex Wilkins, Danielle Breen, Mariana Montes, Inês Ayer, Ryan Smith, Ross West 和 Gaby Pearl，感谢他们在传播这项工作方面的专业付出。
AlphaGenome Atlas 提供的信息不能替代专业的医疗建议、诊断或治疗，也不构成医疗或其他专业建议。AlphaGenome 尚未经过任何临床用途的验证，也未获批用于任何临床用途。