AlphaGenome Atlas：人类基因组中每一个可能的DNA字母变化的预测图谱
预测人类基因组中每一个可能的单字母DNA变异所带来的分子影响，将如何帮助我们加速对生物学的理解。
今天，我们推出 AlphaGenome Atlas：一个平台（详见我们的论文），其中包含了对人类基因组中90亿个单核苷酸变异——每一个可能的单字母变化——所产生影响的预测。这是关于基因突变如何影响分子生物学的最全面的目录，并且可通过一个直观且免费使用的网站门户供学术研究使用。
DNA是生命的语言。掌握它是一项重大挑战，可能改变我们理解生物学和治疗疾病的能力。但进展一直受限于一个根本性问题：解读遗传变异如何在分子层面影响生物学。人类基因组中大约有90亿个可能的单字母突变，在实验室中逐一测试实际上是不可能的。
Google DeepMind 已经通过 AlphaGenome 在这一挑战上取得了进展，这是一个能够预测遗传变异如何影响生物过程的人工智能（AI）模型。AlphaGenome 有助于分析特定变异，并已在研究中得到广泛应用，但我们希望向研究人员展示整个基因组中变异的全局视图。
通过大规模预计算 AlphaGenome 的预测，我们创建了一个易于访问的资源，极大地扩展了该模型的影响范围。正如地图集是地图的集合，将海拔和位置等土地特征联系在一起，AlphaGenome Atlas 描绘了整个基因组中 DNA 变异的分子效应。
为了帮助科学家快速找到最具影响力的遗传变化，我们还发布了 AlphaGenome 变异影响（AVI）评分。AVI 结合了 AlphaGenome 和 AlphaMissense——我们用于预测改变蛋白质的 DNA 变异影响的模型——的优势，将两个模型的预测浓缩为一个数字。现在，研究人员可以快速对变异进行排序，同时解读其分子效应。
我们值得信赖的外部合作者已经使用 AlphaGenome Atlas 来识别并通过实验验证未解罕见病研究中的关键变异，并发现与常见性状相关的罕见变异。
AlphaGenome Atlas 今天可通过直观的网站门户、我们的 AlphaGenome API 以及作为 Google Antigravity 中的一项技能使用。
AlphaGenome Atlas
AlphaGenome Atlas 是一个庞大的 1 PB 数据集，比 AlphaFold 数据库大 30 多倍。当我们在 2022 年扩展 AlphaFold 数据库时，我们将可用的 3D 结构信息从约 19 万个实验结构扩展到超过 2 亿个结构预测——几乎覆盖了科学界已知的所有编目蛋白质。该数据库提供了一个门户，让没有编程经验的研究人员也能使用，提供了直观的可视化，并使大规模蛋白质结构分析变得更加容易。它迅速成为推动生命科学领域发现的关键资源，并持续加速研究人员在无数领域的重要工作。
在构建 AlphaGenome Atlas 时，我们也希望让预测更易于获取，并为科学家提供一种直观的方式来探索庞大的数据集。
AlphaGenome Atlas 提供了多个强大且相互关联的资源，使研究人员能够将变异直接与其破坏的功能性 DNA 序列联系起来。
分子效应预测Atlas 包含每个变异的数千个分子效应预测，涵盖基因调控的多个重要方面，跨越数百种人类和小鼠细胞类型及组织。这是进一步资源的起点。AVI 评分一个描述每个遗传变异影响的单一数字。AVI 特征归因每个 AVI 评分还与驱动它的不同生物学特征相关联，例如 AlphaGenome 预测的基因调控方面或来自 AlphaMissense 的蛋白质影响评分。DNA 序列基序一个包含超过 2,500 个重复 DNA 序列——基因组的“单词”——及其位置的全面集合。
这些资源共同支持研究人员完成广泛的遗传学研究任务，从快速变异排序到深入探究变异功能。
广泛的社区合作指导了 AlphaGenome Atlas 的设计。AVI 评分帮助研究人员根据变异的潜在影响快速评分和排序。至关重要的是，它适用于编码区（占基因组 2% 的蛋白质编码区域）和非编码区（其余 98%），后者协调基因活动并容纳大多数与性状相关的变异。
我们的测试表明，AVI 评分在许多变异致病性和罕见病基准测试中提供了同类最佳的性能。为了帮助解释这些评分，我们还计算了 AVI 特征归因，突出显示每个变异预计最受破坏的分子过程——如 RNA 剪接或基因表达。
AlphaGenome Atlas 概览。(1) 为超过 90 亿个单核苷酸变异生成全基因组范围的预计算效应。(2) 由此为每个变异推导出等位基因分辨率的 AlphaGenome 变异影响（AVI）评分。为了促进变异解释，AlphaGenome Atlas 随后将 AVI 评分分解为可解释类别（如染色质可及性、剪接和保守性）的加性特征贡献。(3) 预计算的变异效应、AVI 评分和 AVI 特征归因与全基因组 de novo 基序汇编相关联，从而实现对变异功能的高分辨率机制洞察。
现实世界影响：从罕见病到群体遗传学和分子生物学
AlphaGenome Atlas 提供了高分辨率、全局性的基因组视图。当这些大规模预测被应用于有针对性的研究问题时，它们才最为有用。通过将这些数据转化为可操作的生物学见解，我们的学术合作伙伴已经在揭示遗传变异与疾病之间的联系。
理解未解决的罕见病。 理解罕见病的一个主要障碍是，在成千上万的候选变异中 pinpoint 出少数致病变异的艰巨任务。与 GREGoR 联盟 合作，研究人员应用 AVI 评分来优先考虑这些大海捞针般的遗传变异，以用于未解决的罕见病研究。当来自 Broad Institute 的 Laura Covill 和 Anne O’Donnell-Luria 及其同事使用 AVI 评分来优先考虑导致罕见病、但在先前研究中被忽视的变异时，该团队发现了一个影响名为 DNM1 基因的变异，该基因与癫痫性脑病密切相关。
至关重要的是，AVI 评分背后的 AlphaGenome 预测准确展示了该变异如何发挥作用：它创建了一个错误的剪接位点（细胞遗传指令中的一个错误），导致所得蛋白质异常延伸。实验筛选验证了研究预测，并发现了具有类似效应的附近变异，表明 Atlas 是理解有影响的基因组变异的强大工具。
绘制与蛋白质水平和复杂性状相关的罕见变异。 超越个体罕见病研究，AlphaGenome Atlas 可以帮助揭示普通人群中常见性状的遗传结构。识别哪些罕见的非编码变异与特定性状或疾病相关是出了名的困难，因为大量无害的遗传变化创造了统计上的“背景噪音”。
为了测试 AlphaGenome Atlas 如何提高我们发现影响人类性状的非编码变异的能力，埃克塞特大学的医学研究委员会研究员 Gareth Hawkes 将 AlphaGenome Atlas 应用于超过 54,000 名 UK Biobank 参与者的全基因组数据，这使得这些难以捉摸的信号更加明显。通过根据预测的分子效应将罕见变异分组，Hawkes 发现了多出 22% 的非编码遗传关联，否则这些关联在统计噪音中无法被检测到。这让 Hawkes 能够 pinpoint 驱动人体内循环关键蛋白质丰度的特定调控变异，包括 PLA2G7（与衰老相关）和 EGLN1（一种重要的细胞氧传感器）。
进一步采用这种方法，Hawkes 使用 AlphaGenome Atlas 来研究 UK Biobank 中数亿个非编码变异如何可能与体重指数相关。通过关注 Atlas 预测最具影响力的 1% 非编码变异，他识别出了 19 个遗传区域，这可能有助于指导针对这一性状的下一阶段靶向研究。
识别基因组的调控“词汇”。 Atlas 还可用于识别哪些重复出现的短序列（即基序）在不同细胞类型中驱动不同基因的不同分子过程。这些基序可以提供关键线索，例如定位转录因子（开启或关闭基因的蛋白质）的结合位点，并为非编码变异提供额外的解读。例如，斯托尔斯医学研究所的 Julia Zeitlinger 和 Melanie Weilert 利用这一资源，对哪些转录因子仅影响 DNA 的可及性、哪些还能开启和关闭基因进行了分类。
加速基因组发现
借助 AlphaGenome Atlas，我们正在创建新的信息层，以帮助进一步理解人类遗传密码。我们希望这将成为科学家的宝贵资源，但我们也将其视为一个基线，而非终点。随着我们像 AlphaGenome 这样的 AI 模型不断改进，我们对整个人类基因组的图谱将变得越来越全面和精确。
AlphaGenome Atlas 单独使用就很强大，但它也代表着我们朝着为生物学家提供广泛、统一解决方案的愿景迈出的一步。其资源可以集成到我们更广泛的智能体系统中，例如 Google Antigravity，以帮助增强端到端的科学工作流程。
同样重要的是，AlphaGenome Atlas 的科学知识应广泛可用，因此我们从今天起通过我们的网站将其开放供非商业用途使用，不久还将在 Google Cloud 上开放供商业用途使用。（AlphaGenome 基础模型已在 GitHub 上供学术使用，并可通过 AlphaGenome API 使用，同时也可在 Cloud via Model Garden 上供商业使用）。
这些工具将共同使研究人员和行业合作伙伴能够加快生物发现的步伐：寻找新的治疗靶点、更好地理解遗传疾病，并推动下一波靶向实验验证。
致谢
我们感谢我们在埃克塞特大学、布罗德研究所、波士顿儿童医院、斯托尔斯医学研究所、哈佛大学、纪念斯隆-凯特琳癌症中心、麻省总医院基因组医学中心和堪萨斯大学医学中心的研究合作者。
本工作得以完成，得益于以下人员的贡献：Jun Cheng、Kyle R. Taylor、Lauren Nicolaisen、Joshua Pan、Clare Bycroft、Matteo Perino、Tom Ward、Raina W. Thomas、Natasha Latysheva、Gareth Hawkes、Laura E. Covill、Melanie Weilert、Maile J. Hirschmann、Xi Dawn Chen、Robin N Beaumont、V Kartik Chundru、Michael N Weedon、Simon Bourdareau、Hoyin Chu、Dhavi Hariharan、Thais Kagohara、Lucas Tenório、Yosuke Ushigome、Amanda Stafford、Courtney A. Shearer、Barbara Ikica、Ada Fang、Mouad Naciri、Victoria Johnston、Richard Green、Elisa Lai Hong Wong、Vincent Dutordoir、Anne Mottram、Adam Gayoso、Eirini Arvaniti、Guido Novati、Heidi L. Rehm、Fei Chen、Caleb A. Lareau、Caroline F Wright、Anne O'Donnell-Luria、Julia Zeitlinger、Pushmeet Kohli、Žiga Avsec。
我们感谢队友和合作者的技术支持与反馈，包括 Kathryn Tunyasuvunakool、Alexander Karollus、Risha Patel、Francesca Pietra、Alisha Eastep、Doga Fadillioglu、Charlie Taylor、Raphael Aboyeji、Uchechi Okereke、Gemma Gibbs、Olufemi Duduyemi、Juan Mateos-Garcia、Mariana Felix、Sahar Abdulrahman、Antonia Mould、Rachael Tremlett、Chang Yun、Salil Deshpande、Anshul Kundaje、Samantha Bryen、Greg Findlay、Phoebe Dace、Kinga Bujakowska、Emma Sherrill、Aubrie Soucy Verran、Boxun Zhao、Tim Yu、Francesca Pietra、Brendah Namugamba、Cassie Gray、Daniel MacArthur、Lingyi Wang、Marc Mansour、Mohamad Hajjari、Mounica Vallurupalli、Philip Montgomery、Phoebe Dace、Roisin Sullivan、Sam Bryen、Teresa Niccoli。最后，我们感谢 Evie Gray、Adriana Fernandez Lara、Alex Wilkins、Danielle Breen、Mariana Montes、Inês Ayer、Ryan Smith、Ross West 和 Gaby Pearl 在传播这项工作方面的专业知识。
AlphaGenome Atlas 提供的信息不旨在替代专业医疗建议、诊断或治疗，也不构成医疗或其他专业建议。AlphaGenome 尚未经过验证，也未获批准用于任何临床用途。