果蝇（Drosophila melanogaster）在科学研究中地位举足轻重，相关成果已催生多项诺贝尔奖。果蝇行为模式固定、生命周期短，一直是遗传学的基础模式生物，也有望在神经科学领域扮演同样的角色。这种嗜食水果的昆虫，其思维看似与人类认知相去甚远，但差异巨大的物种之间，大脑其实有许多相似之处。由于目前还无法绘制人脑中 860 亿个神经元的图谱，科学家们正借助 AI 绘制果蝇等较小生物的大脑图谱。这将帮助我们破解动物神经系统如何感知世界、如何对刺激作出反应，以及受损的神经通路有朝一日如何得到修复。
如今，在霍华德·休斯医学研究所（HHMI）Janelia 研究园区牵头的项目中，我们的团队与MRC 分子生物学实验室、剑桥大学等机构的合作者共同发布了雄性果蝇大脑和中枢神经系统的完整接线图。相关论文《Sexual dimorphism in the complete connectome of the Drosophila male central nervous system》发表于Cell，是长达十年合作的成果，推动了连接组学领域的发展，即利用计算和 AI 构建整个大脑的细胞级图谱。该图谱包含超过 166,000 个神经元和 1.25 亿个突触连接，是迄今按神经元数量计最大的大脑图谱，为科学家以果蝇为模式生物研究大脑工作原理提供了基础资源。
雄性果蝇连接组还包含与脊髓类似的腹神经索，因此研究范围开始从单纯的大脑扩展到大脑如何控制身体。这份雄性果蝇连接组已由 HHMI Janelia 的人类专家团队完成标注和校对验证。你可以通过 Neuroglancer 查看、探索和下载它。Neuroglancer 是我们开发的开源工具，用于帮助研究人员可视化庞大的多维数据集。
这份新的大脑图谱与雌性果蝇大脑图谱以及最近发布的雌性果蝇完整大脑和神经索图谱相互补充。雌雄两性的大脑和中枢神经系统都已绘制完成，因此可以在神经元存在差异的位置进行比较，并用于研究果蝇求偶和攻击行为的生物学机制。在两性相似的脑区，拥有两份完整的果蝇连接组，将使研究人员能够开始观察个体之间的差异。
绘制完整果蝇大脑的各个步骤
大脑图谱绘制，即连接组学，首先要把大脑切成数百万个薄片，为每个切片拍摄图像，再借助计算机和 AI 把这些图像拼接起来。我们的研究人员构建了利用 AI 把平面电子显微镜图像转换为三维重建的系统，并采用不断演进的一系列技术来生成精确的神经元形态。
我们的 AI 连接组学工具包括泛洪填充网络（flood-filling networks），它使用卷积神经网络从单个像素出发，识别属于同一对象的所有其他像素。2019 年，我们的连接组学团队发布了雌性果蝇大脑的初步全自动重建结果。到 2020 年，我们的团队与合作者发布了经人工验证的半个雌性果蝇大脑图谱，包含 25,000 个神经元和 2,100 万个连接，在当时创下纪录。与此同时，团队已在着手绘制完整且经过验证的雄性果蝇大脑图谱，如今这项工作已经完成。
这些方法仍在不断改进。最近的一项工作将合成神经元纳入训练数据，成功提升了我们最先进的重建系统 PATHFINDER 的速度和精度。我们还在帮助开发用于标记和注释特定类型神经元的新技术。目前，绘制果蝇大脑图谱仅验证和标注神经元形态就需要多年的人力投入。减少对人工纠错的需求后，研究团队就能在合理的预算和时间内开展规模更大的大脑图谱绘制项目。
展望未来：绘制完整的鱼脑图谱
连接组学领域已经在向脊椎动物，即有脊髓的生物迈进。它们在解剖、演化和功能上与人类更为相似。在由哥伦比亚大学牵头、本周发表于Nature的一项研究中，我们的团队协助绘制了象鼻鱼后脑中用于信号处理的一部分图谱。这篇题为《Connectome analysis of a cerebellum-like circuit for sensory prediction》的论文首次展示了，连接组这一静态资源如何与其他信息结合，用于研究神经可塑性与学习，并构建出迄今最完整的脊椎动物大脑学习机制模型。
斑马鱼幼体是少数大脑小到可以用现有技术从头到尾完整绘制的脊椎动物之一。斑马鱼在幼体阶段还具有身体透明的优势，可以在实验中测量神经活动，ZAPBench 数据集就采集了这类数据。我们与哈佛大学合作、即将发表的论文《A connectomic resource for neural cataloguing and circuit dissection of the larval zebrafish brain》，是首个同时包含整个脊椎动物大脑的神经结构和分子类型的全脑数据集。我们的团队还发布了一个数据集的初步版本，它在同一只斑马鱼幼体的大脑中同时包含神经活动和结构，作为开放资源提供给研究界。
结语
雄性果蝇连接组是一项基础性资源，将开启实验神经科学的新时代，未来可应用于生物学、制药和医学领域。今天发布的三篇配套论文展示了雄性果蝇连接组已被用于视觉系统、味觉和社交行为的神经科学研究。这里开发的方法也将推动其他项目，例如即将完成的斑马鱼大脑完整校对图谱，以及小鼠大脑局部区域的图谱绘制。虽然对人脑 860 亿个神经元建模仍然遥不可及，但我们正朝着揭示大脑如何运作、理解阿尔茨海默病、抑郁症或精神分裂症等精神疾病背后的过程迈进。我们希望，这些努力有朝一日能带来治疗认知疾病、改善大脑健康和支持大脑修复的新方法。
致谢
感谢 HHMI Janelia 及其他机构的学术合作者，并感谢 Google 连接组学团队的核心贡献。感谢 Hannah Hickey 和 Elise Kleeman 的帮助。感谢 Lizzie Dorfman、Michael Brenner、John Platt 和 Yossi Matias 的支持、协调与领导。